HER2 음성인 줄 알았는데 초저발현? 유방암 표적치료 옵션
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HER2 음성인 줄 알았는데 초저발현?
— 유방암 표적치료 옵션, 근거로 읽기
병리 결과지에 'HER2 음성'이라고 적혀 있어도 HER2 단백질이 아주 적게 있는 경우가 있고, 이 경우를 저발현·초저발현으로 나눕니다. 항체-약물 접합체(ADC) 임상시험 결과와 검사의 한계, 진료실에서 확인할 질문을 공개 자료로 정리합니다
- HER2 저발현은 IHC 1+ 또는 IHC 2+이면서 FISH 음성이고, 초저발현은 IHC 0이지만 종양 세포의 10% 이하에 막 염색이 있는 경우입니다(미국암학회).
- DESTINY-Breast04에서 엔허투는 이전에 항암 치료를 받은 HER2 저발현 환자의 무진행생존기간을 10.1개월 대 5.4개월(호르몬 수용체 양성군)로 늘렸습니다(NEJM 초록).
- DESTINY-Breast06은 호르몬 양성 저발현·초저발현 환자 866명을 대상으로 했고, 저발현군의 무진행생존기간은 13.2개월 대 8.1개월이었습니다(아스트라제네카, 미국암연구학회).
- 간질성 폐질환은 약 11~12%에서 보고됐고, 일부는 사망으로 이어졌습니다. 이 약은 모든 환자에게 맞는 선택이 아닙니다(ASCO Post).
- HER2 0과 1+를 가르는 병리 의사 사이의 판독 일치율은 26%로 낮았습니다. 그래서 결과지의 IHC 점수 자체를 확인하는 것이 중요합니다(Frontiers 2023, 미국병리학회).
SECTION 01'HER2 음성'이라는 말의 안쪽 — 분류 다시 보기
HER2는 암세포 표면에 있는 단백질입니다. 이 단백질이 많은 유방암을 HER2 양성이라고 하고, 미국암학회는 유방암의 약 15~20%가 여기에 해당한다고 설명합니다. 나머지는 오랫동안 통틀어 'HER2 음성'으로 불렸습니다.
최근에는 이 음성 안에서도 단백질이 얼마나 보이는지를 나누어 봅니다. 면역조직화학(IHC) 검사로 조직을 염색해 0, 1+, 2+, 3+로 점수를 매기고, 2+는 유전자 증폭을 보는 FISH 검사를 더해 판정합니다. 미국암학회의 기준은 아래와 같습니다.
| 분류 | 검사 결과(미국암학회) |
|---|---|
| HER2 양성 | IHC 3+, 또는 IHC 2+이면서 FISH 양성 |
| HER2 저발현(HER2-low) | IHC 1+, 또는 IHC 2+이면서 FISH 음성 |
| HER2 초저발현(HER2-ultralow) | IHC 0이면서 막 염색이 있음(종양 세포의 0% 초과 10% 이하) |
DESTINY-Breast04 시험도 저발현을 같은 방식으로 정의했습니다. IHC 1+이거나, IHC 2+이면서 제자리 부합법(in situ hybridization) 결과가 음성인 경우입니다(NEJM 초록). 따라서 결과지에 '음성'만 적혀 있다면 IHC 점수가 0인지 1+인지 2+인지부터 확인해야 합니다.
저발현과 초저발현은 임상시험에서 쓰인 구분이고, 약이 어느 정도 듣는지는 아래의 시험 결과로 확인해야 합니다. HER2 양성 유방암 자체는 HER2 양성 유방암 편에, 아형별 예후 차이는 아형별 예후 편에 정리했습니다.
결과지는 아래 순서로 읽습니다.
SECTION 02왜 지금 저발현이 중요해졌나
대한암학회가 발행하는 Cancer Research and Treatment에 실린 리뷰는, 저발현 종양이 3상 시험 결과에 따라 오랫동안 항HER2 표적제에 반응하기 어려운 것으로 여겨졌다고 설명합니다. 이 시각이 바뀐 계기는 트라스투주맙 데룩스테칸 같은 항체-약물 접합체(ADC)의 등장입니다(Kang·Kim, 2024).
ADC는 항체에 독성 약물을 붙인 약입니다. 미국암연구학회는 항체인 트라스투주맙이 HER2에 붙으면 세포 안으로 들어가 데룩스테칸을 방출하고, 이 약물이 표적 세포뿐 아니라 주변의 다른 암세포도 죽일 수 있다고 설명합니다.
대상이 되는 사람이 얼마나 되는지는 자료마다 기준이 다릅니다. 따로 적습니다.
유방암의 약 81%가 전통적으로 HER2 음성으로 분류됐고, 그중 약 60%가 실제로는 저발현이라고 연구자들이 추정합니다.
호르몬 양성·HER2 음성 유방암의 약 60~65%가 저발현이고, 여기에 약 25%가 초저발현일 수 있다고 추정합니다.
앞의 수치는 유방암 전체 가운데 음성의 비율이고, 뒤의 수치는 호르몬 양성·HER2 음성만 놓고 본 비율이라 서로 바로 합치거나 비교할 수 없습니다. 두 값 모두 추정치입니다. 같은 약이 가진 구조와 최근 승인 흐름은 엔허투 실전 가이드 편과 ADC 신약 2026 편에서 볼 수 있습니다.
SECTION 030과 1+를 가르는 검사의 한계
저발현·초저발현 판정은 결국 병리 판독에 달려 있습니다. 문제는 IHC 검사가 원래 이런 구분을 하려고 만든 검사가 아니라는 점입니다. Frontiers 리뷰에 따르면 HER2 IHC는 세포당 약 200만 분자(IHC 3+)의 높은 발현을, 세포당 2만~50만 분자(IHC 0~2+)의 낮은 발현과 구분하려고 설계됐습니다. 낮은 쪽 안에서 0과 1+를 나누는 용도가 아니었다는 뜻입니다.
같은 리뷰는 0과 1+ 사이의 일치율이 26%, 2+와 3+ 사이는 58%였다고 전합니다. 약을 쓸지 정하는 데 직접 쓰이지 않던 구분이어서 판독의 일관성도 높지 않았다는 설명이 붙어 있습니다.
미국병리학회(CAP)와 ASCO의 2023년 지침 개정도 같은 맥락입니다. 이 개정은 '저발현'을 별도의 판독 분류로 인정하지 않았습니다. 이유는 DESTINY-Breast04에 IHC 0 환자가 포함되지 않아, 1+나 2+/ISH 음성이 0보다 약 반응을 더 잘 예측한다는 근거가 없다는 것입니다. 대신 모든 보고서에 IHC 점수(0, 1+, 2+, 3+)를 적으면 대상 환자를 가려내기에 충분하다고 설명합니다.
- ASCO/CAP 권고 판독 기준을 사용합니다.
- 희미하거나 일부에만 있는 염색을 보려고 40배로 판독합니다.
- 기준선에 가까운 사례는 두 번째 판독을 고려합니다.
- 발현 정도가 다양한 대조군을 함께 사용합니다.
인공지능 보조도 연구되고 있습니다. Frontiers 리뷰는 병리 의사가 AI의 도움을 받았을 때 HER2 0과 1+의 판독 정확도가 0.8에서 0.93으로 올랐다는 연구를 소개합니다. 다만 소개된 연구 결과이고 어느 병원에서 실제로 쓰는지는 이 자료로 확인할 수 없습니다. 관련 내용은 AI 보조 판독 편과 면역조직화학 염색 원리 편에서 더 볼 수 있습니다.
동반 진단도 있습니다. Frontiers 리뷰에 따르면 VENTANA PATHWAY 항-HER2/neu(4B5) 항체는 FDA가 엔허투 치료 대상 선별용 첫 동반 진단검사로 승인했습니다. 미국암연구학회는 초저발현을 가려내는 동반 진단검사도 승인 때 함께 허가됐다고 적습니다.
SECTION 04DESTINY-Breast04 — 이미 항암을 받은 저발현 환자
저발현에 대한 표적치료의 출발점은 DESTINY-Breast04 시험입니다. 이전에 1~2차례 항암 치료를 받은 HER2 저발현 전이성 유방암 환자를 대상으로, 트라스투주맙 데룩스테칸과 의사가 고른 항암 치료를 2대 1로 무작위 배정해 비교했습니다. 2022년 NEJM에 실렸고, 무작위로 배정된 환자는 557명이었습니다. 이 가운데 494명(88.7%)이 호르몬 수용체 양성이었습니다(NEJM 초록, PubMed).
| 구분 | 엔허투 | 의사가 고른 항암 | 위험비 |
|---|---|---|---|
| 호르몬 양성군 무진행생존기간 | 10.1개월 | 5.4개월 | 0.51 |
| 호르몬 양성군 전체생존기간 | 23.9개월 | 17.5개월 | 0.64 |
| 전체 환자 무진행생존기간 | 9.9개월 | 5.1개월 | 0.50 |
| 전체 환자 전체생존기간 | 23.4개월 | 16.8개월 | 0.64 |
| 3등급 이상 이상반응 | 52.6% | 67.4% | — |
무진행생존기간은 병이 더 진행하지 않거나 사망하지 않고 지낸 기간의 중앙값입니다. 이 시험의 결론은 엔허투가 의사가 고른 항암보다 무진행생존기간과 전체생존기간을 모두 늘렸다는 것입니다. 3등급 이상 이상반응 비율은 엔허투 쪽이 낮았지만, 약물과 관련된 간질성 폐질환이 따로 보고됐다는 점은 7번째 섹션에서 다룹니다.
여기서 놓치기 쉬운 점이 있습니다. CAP가 지적했듯 이 시험에는 IHC 0 환자가 들어가 있지 않습니다. 그래서 IHC 0 환자가 이 결과를 그대로 적용받는다고 말할 수는 없습니다. 이 빈칸을 메우려는 시도가 다음 시험입니다. 항암 치료를 이미 받은 뒤 선택지는 화학요법과 표적치료 전환 시점 편에서 맥락을 볼 수 있습니다.
SECTION 05DESTINY-Breast06 — 호르몬 양성, 내분비 치료 뒤
DESTINY-Breast06은 대상 환자를 넓혔습니다. 호르몬 수용체 양성이고 HER2 저발현 또는 초저발현인 전이성 유방암 환자 866명이 참여했고, 이 중 저발현이 713명, 초저발현이 153명이었습니다. 참가자는 전이 단계에서 항암 치료를 받은 적이 없었고, 내분비 치료를 받은 뒤 병이 진행한 사람들이었습니다. 약 90.4%는 CDK4/6 억제제도 이미 쓴 사람이었습니다(아스트라제네카, ASCO Post). 엔허투 쪽은 436명, 대조 항암 쪽은 430명이었고, 대조 약은 카페시타빈, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀 중에서 의사가 골랐습니다.
저발현군에서 엔허투의 무진행생존기간 중앙값은 13.2개월, 항암 치료는 8.1개월이었습니다. 질병 진행 또는 사망 위험은 38% 낮았습니다(위험비 0.62, 95% 신뢰구간 0.51~0.74). 객관적 반응률은 저발현군에서 56.5% 대 32.2%였습니다. 시험 전체 환자에서는 위험비 0.63이었습니다(아스트라제네카).
| 항목 | DESTINY-Breast04 | DESTINY-Breast06 |
|---|---|---|
| 대상 | HER2 저발현, 이전 항암 1~2회 | 호르몬 양성 저발현·초저발현, 전이 단계 항암 전 |
| 환자 수 | 557명 | 866명 |
| 비교 약 | 의사가 고른 항암 | 카페시타빈, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀 |
| 무진행생존기간(엔허투 대 대조) | 10.1개월 대 5.4개월(호르몬 양성군) | 13.2개월 대 8.1개월(저발현군) |
| 전체생존기간 | 23.9개월 대 17.5개월(호르몬 양성군) | 중간 분석, 성숙도 40% 미만 |
전체생존기간은 아직 결론을 내릴 수 없습니다. 아스트라제네카 자료에 따르면 중간 분석의 성숙도가 40% 미만이고 통계적 유의성에 필요한 p값은 0.0046 미만이었는데, 저발현군에서 위험비는 0.83(95% 신뢰구간 0.66~1.05), p값은 0.1181이었습니다. 즉 기준에 이르지 못했습니다.
ASCO 전문가 논평에서 Erica Mayer 박사는 엔허투가 내분비 치료 뒤 호르몬 양성 전이성 유방암의 우선 선택이 될 수 있다고 전망하면서도, 전통적 항암보다 더 심각한 독성이 나타났으므로 모든 환자에게 맞는 선택은 아닐 수 있다고 말했습니다(ASCO Post).
SECTION 06기관마다 숫자가 다른 곳 — 초저발현군
초저발현군은 두 자료의 숫자가 다릅니다. 하나로 합치지 않고 그대로 옮깁니다.
| 출처 | 무진행생존기간(엔허투 대 항암) | 반응률(엔허투 대 항암) |
|---|---|---|
| 아스트라제네카 보도자료(2024-06-02) | 13.2개월 대 8.3개월, 위험비 0.78(95% 신뢰구간 0.50~1.21) | 61.8% 대 26.3% |
| 미국암연구학회 환자 안내 | 15.1개월 대 8.3개월 | 65.7% 대 30.8% |
| ASCO Post(2024-06-02) | — | 61.8% 대 26.3% |
숫자가 다른 이유는 원문에서 확인하지 못했습니다. 미국암연구학회 글은 이 결과를 2024년 샌안토니오 유방암 심포지엄에서 발표된 자료로 소개하고, 아스트라제네카 자료는 같은 해 ASCO 연례학술대회 발표를 다룹니다. 초저발현군은 사전에 정한 탐색적 분석이었고 위험비의 신뢰구간이 1을 포함해 결과를 단정하기는 어렵습니다.
초저발현군에서 엔허투 쪽 환자는 76명이었고 이 중 4명에게서 완전 관해가 나타났습니다. 대조 항암 쪽에서는 완전 관해가 없었습니다(아스트라제네카). 표본이 작아 해석에 여지가 큰 구간입니다.
SECTION 07부작용과 안전성 — 간질성 폐질환
엔허투의 대표적 부작용은 간질성 폐질환(ILD)입니다. 미국암연구학회는 처방 정보에 간질성 폐질환과 태아 독성에 대한 박스형 경고가 있다고 전합니다. 약 용량은 체중 1kg당 5.4mg을 3주마다 정맥으로 맞는 방식이며, 병이 진행하거나 견디기 어려운 독성이 생길 때까지 이어집니다.
| 시험 | 보고된 안전성 수치 |
|---|---|
| DESTINY-Breast04 | 3등급 이상 이상반응 엔허투 52.6%, 항암 67.4%. 약물 관련 간질성 폐질환·폐렴 12.1%, 이 중 5등급(사망) 0.8% |
| DESTINY-Breast06(아스트라제네카) | 약물 관련 간질성 폐질환·폐렴 11.3%, 1등급 1.6%, 2등급 8.3%, 3등급 0.7%, 5등급 0.7%. 3등급 이상 호중구 감소 20.7% |
| DESTINY-Breast06(ASCO Post) | 심각한 이상반응 엔허투 약 41%, 항암 약 31%. 간질성 폐질환으로 치료를 중단한 사람 약 5%, 사망 3명 |
ASCO Post는 엔허투를 쓴 사람이 심한 부작용 없이 치료를 받은 기간이 중앙값 11개월로, 항암 쪽 5.6개월보다 길었다고도 전합니다. 부작용이 적다는 뜻은 아닙니다. 지속 기간과 중증 부작용 비율은 서로 다른 지표입니다. 용량을 줄이게 만든 가장 흔한 중증 부작용은 구역이었고 4.4%에서 나타났습니다.
이상반응 관리와 심장에 미치는 영향은 표적치료 부작용 관리 편과 HER2 표적치료 심장독성 편에서 별도로 다뤘습니다. 증상이 생겼을 때 어떻게 대응할지는 이번 자료에서 확인하지 못했으므로 처방한 의료진의 안내를 따르십시오.
SECTION 08누구에게 해당하나 — 적용 범위와 남은 질문
미국암연구학회에 따르면 FDA는 2025년 1월 27일 승인 결정을 내렸습니다. 대상은 호르몬 수용체 양성이고 HER2 저발현 또는 초저발현이면서 수술이 어렵거나 전이된 유방암으로, 내분비 치료를 하나 이상 받은 뒤에도 반응하지 않았거나 진행한 경우입니다. 앞서 항암 치료를 받은 HER2 저발현 전이성 유방암에도 이미 승인돼 있었습니다.
승인 문구는 수술이 어렵거나 전이된 경우입니다.
DESTINY-Breast04에는 음성이 63명(11.3%) 포함됐고, DESTINY-Breast06은 호르몬 양성만 대상입니다.
이번에 연 자료에서는 국내 기준을 확인하지 못했습니다.
국내에서 어떤 조건으로 쓸 수 있는지는 이번 자료 범위에서 확인하지 못했습니다. 급여 여부와 조건은 바뀔 수 있으므로 담당 의료진이나 병원 상담실에서 현재 기준을 확인하는 것이 정확합니다.
아직 정리되지 않은 질문도 있습니다. 2022년 Breast Care 리뷰는 저발현 여부를 판정하는 병리 평가의 정확도, 예후에 미치는 영향, 새 약에 대한 접근성을 앞으로 풀어야 할 과제로 꼽았습니다. 또한 엔허투 이후의 치료 순서는 ADC 이후 ADC 편에서 볼 수 있습니다.
SECTION 09진료실에서 확인할 것
아래는 위에서 확인한 내용을 바탕으로 정리한 질문입니다.
- 내 결과지의 HER2 IHC 점수는 0, 1+, 2+ 중 무엇인가요? 2+라면 FISH 결과는 어떤가요?
- 0이라면 막 염색이 있는 초저발현에 해당하나요?
- 0과 1+ 경계의 사례였다면 재판독이나 재검사가 가능한가요?
- 내 호르몬 수용체 상태와 이전 치료 이력으로 볼 때 엔허투를 쓸 수 있는 조건인가요?
- 국내에서 허가·급여 조건은 어떻게 되나요?
- 간질성 폐질환을 어떻게 확인하고, 어떤 증상이 있으면 바로 연락해야 하나요?
CAP는 HER2 IHC의 0과 1+ 결과가 원발 조직과 전이 조직 사이에서 일관되지 않다고 설명합니다. 그래서 가능하면 결과지를 사진으로 남기고 진료마다 같은 질문으로 확인하면 도움이 됩니다. 병원 대기가 길어질 때를 대비해 휴대 전화 배터리를 챙겨 두는 것도 방법입니다.
같은 HER2를 겨냥한 약의 전반은 HER2 표적치료 편에서 볼 수 있고, 엔허투 이후 선택지로 연구된 약은 투카티닙 병용 편에 정리했습니다.
FAQ자주 묻는 질문
- 참고한 자료 — 미국암학회, 미국암연구학회, 미국병리학회, 학술지 논문(NEJM 초록, Frontiers, Cancer Research and Treatment, Breast Care), 임상시험 보도자료와 ASCO Post 등 9건입니다. 모두 아래 참고문헌에 원문 링크를 달았습니다.
- 확인한 날짜 — 참고문헌 원문을 2026-10-20에 열어 확인했고, 항목마다 확인일을 적었습니다.
- 기관마다 다를 때 — 초저발현군의 무진행생존기간과 반응률처럼 자료마다 숫자가 다른 곳은 합치지 않고 따로 적었습니다.
- 확인하지 못한 것 — 국내 허가·급여 조건은 확인하지 못해 쓰지 않았습니다. 미국 FDA 원문 페이지는 열리지 않아 미국암연구학회의 설명으로 대신했습니다. 숫자가 다른 이유도 원문에서 확인하지 못했습니다.
- 이 글이 하지 않는 것 — 진단과 치료를 대신하지 않습니다. 내 결과가 어떤 뜻인지는 담당 의료진과 상의하세요.
- American Cancer Society. Breast Cancer HER2 Status. 최종수정 2026-07-23. 확인 2026-10-20. 원문 보기 →
- College of American Pathologists. HER2 Testing in Breast Cancer – 2023 Guideline Update. 2023-06-07. 확인 2026-10-20. 원문 보기 →
- Modi S 등. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387:9-20(PubMed 초록). 확인 2026-10-20. 원문 보기 →
- AstraZeneca. Enhertu demonstrated a median progression-free survival of 13.2 months in HR-positive, HER2-low and HER2-ultralow metastatic breast cancer following one or more lines of endocrine therapy(보도자료). 2024-06-02. 확인 2026-10-20. 원문 보기 →
- American Association for Cancer Research. HER2-targeting Therapy for HER2-ultralow Breast Cancer. 확인 2026-10-20. 원문 보기 →
- The ASCO Post. T-DXd Improves Progression-Free Survival in Patients With Breast Cancer Previously Treated With Endocrine Therapy. 2024-06-02. 확인 2026-10-20. 원문 보기 →
- Sajjadi E 등. Pathological identification of HER2-low breast cancer: Tips, tricks, and troubleshooting for the optimal test. Front Mol Biosci. 2023. 확인 2026-10-20. 원문 보기 →
- Kang S, Kim SB. HER2-Low Breast Cancer: Now and in the Future. Cancer Res Treat. 2024;56(3):700-720. 확인 2026-10-20. 원문 보기 →
- Molinelli C 등. HER2-Low Breast Cancer: Where Are We? Breast Care (Basel). 2022;17(6):533-545. 확인 2026-10-20. 원문 보기 →
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